法国制药巨头赛诺菲最近声称，其在研项目中，72％都是生物药。这个消息，对从事化学药研发的人员来讲，无疑是个警钟。据市场研究公司EvaluatePharma分析，生物药的销售每年增长10%，销售额排名前20的药品中有9个是生物药。越来越多的资金被投入到生物制剂的研发中，而传统的小分子药物似乎要被遗忘了。

但是，化学药的具体数据其实并不那么悲观。2014年FDA批准的41种药物中有33种是小分子或肽。2013年FDA所批准的27种药物中有24种为小分子药物。据EvaluatePharma和IMS Health预测，全球医药市场上的小分子药物的数量将从2013年的3005种增长到2020年的3552种。尽管市场份额从2009年的87%缓慢下降到了2013年的84%，小分子药物仍然主导了市场，而且销售额也在继续保持增长。

在最近的一个网络研讨会上，来自化学公司Cambrex和Jan Ramakers Fine Chemical Consulting Group的高管们说，即使小分子药物的统治地位受到挑战，也不会影响它的蓬勃发展。Cambrex最大的客户是吉利德科学（Gilead Sciences），而Gilead的Sovaldi是2014年最畅销的治疗丙肝的小分子药物。

那么，在当前的形势下，化学制药公司及与他们合作的CMO及CRO怎样更好地共同发展呢？《C EN News》给出的三个具体案例，或许对大家有借鉴意义：

案例一: Ash Stevens为Cerus生产净化血液的活性小分子

借鉴意义：即使在低谷阶段，也要与合作伙伴保持良好关系

总部设在加州康科德的制药公司Cerus与密歇根州的Ash Stevens已经合作了二十年，Ash Stevens是小分子API生产商，主要负责为Cerus提供原料药，在经历了若干年的起起伏伏之后，最近二者有进一步扩大合作的计划。

Ash Stevens为Cerus生产的化合物，amotosalen，被用在Cerus自己开发的体外血液净化系统里。Amotosalen可以穿透病毒和细菌，并嵌入它们的DNA和RNA碱基之间。在被320-400纳米的UVA光照射后，这种光敏分子产生交联，阻止DNA和RNA复制，从而能灭活病原体，减少通过输血传播疾病的风险。过程中不损害血小板、红血细胞、血浆的功能，因为这些血液成分不含有功能性核酸，但它不能用于白细胞。Amotosalen是Cerus从数百种补骨脂素中筛选出来的。

尽管Cerus自己有amotosalen的合成路线，但是工艺放大是一个挑战。一些操作，如过滤和干燥，会耗时数周。Ash Stevens需要缩短周期、增加产量、减少浪费，同时还需要替换肼之类的有毒试剂，还要避免生产人员直接接触这种光活性化合物。

最大的挑战来自漫长的FDA审批过程，虽然Cerus的这种体外血液净化系统在欧洲一些血液中心自2002年起就开始使用，但是一直到2014年年底，美国FDA才最终批准其用于血小板和血浆。这个过程中，有多个时间段里，Cerus并不需要Ash Stevens生产amotosalen。有一次这个时间段甚至长达五年!

但是，这两家公司始终保持联系。更为难得的是，虽然绝大部分工艺开发Ash Stevens在15年前就已经完成，而且这15年里有过不少次人员更迭和目标调整，但Ash Stevens现在还能迅速重启amotosalen的生产，原因在于Ash Stevens原有的GMP文档都还在。这为双方下一步扩大合作打下了坚实的基础。

十几年的等待，漫长而煎熬。最终，去年年底FDA批准了Cerus的净化系统，而对于Ash Stevens来讲，也是这些年坚持不放弃、并维护客户关系的最好回报。

案例二：Taigen Biotechnologies要求两家CMO都达到99.8%的产品纯度

借鉴意义:精益求精才能赢得大单

将一件工作做好是一回事，但要始终如一的做好甚至做到完美则是另一个完全不同的挑战。台湾药物公司太景生物技术（TaiGen）就要求其相关的生产商始终如一的将一件工作做到完美——API纯度必须达到99.8%。

太景的burixafor发现于2006年，目前在美国和中国都处于二期临床试验，用于干细胞移植和癌症化疗。日本Avecia公司在美国分公司帮助生产burixafor，并在那里进行临床试验。当太景希望在中国开展临床试验时，它选择了台湾公司神隆医药（ScinoPharm）在常熟的工厂，因为根据中国法律，只有国产药才可以在中国进行测试。

太景的高级副总裁C. Richard King说：“我们要避免试验过程中的任何副作用”。所以，他们选择使用高纯度药物来降低毒副作用的风险。太景选择神隆过程相当严格，包括两次太景高层到神隆常熟工厂的访问。神隆在世界不同地方，包括中国大陆，能顺利通过监管部门的质量要求的成功经历非常重要。而神隆能从临床试验规模快速提升到药品上市后生产规模的能力，则起了决定性作用。

ScinoPharm常熟工厂的负责人Koksuan Tang说：“通常情况下，客户满意的纯度水平为98％-99％，从99％到99.8％，则是完全不同概念。”如果不考虑纯度，Tang认为burixafor生产起来并不复杂。然而，由太景提供的工艺必须进行调整，以进行更大规模的生产。举例来讲，在实验室中合成小量化合物时可以有效控制氯化氢气体，但在放大生产时，则需要考虑如何在厂区安全使用大量的有毒气体。为此，ScinoPharm将HCl溶于一种不影响burixafor产品纯度的特殊试剂中。据一家咨询公司预测，burixafor如果最终获得批准，其年销售额将会超过十亿美元。在大中华和东南亚之外的地区，太景很可能授权某些大药厂来生产和销售burixafor，而这些公司未必会选用Avecia和神隆来做CMO。那么其他任何一家外包公司获得合同，都必须能把纯度控制在99.8％以上。

案例三：Novogen选择Regis做手性对映体的放大

借鉴意义：独到的本领帮助CMO获得合同

对于成立20余年的一家制药公司来说，Novogen看起来似乎有些不同，因为这里没有实验室，也没有自己的生产设施，有的只是十几个员工。它经历过临床试验到最后一步时失败、公司濒临破产、与另一个公司合并后又差点被纳斯达克摘牌等各种挫折。但它最近却有一个马上要开始临床试验的细胞毒性小分子Trx-1，一个超苯并吡喃，它被认为可以彻底改变卵巢癌和其他癌症患者的化疗疗效。Novogen最近从私人投资者那里融资六百万美元，用于准备和开展I期临床试验。

为了准备I期临床所需要的化合物，该公司找到了伊利诺伊州的Regis Technologies。Regis在过去曾经成功地生产了Novogen的一个候选药物，而Novogen这次选择Regis作为Trx-1的制造商的另一个原因，是因为Trx-1是一种手性对映体，而Regis是全球少数几个在GMP标准下既能进行大规模化学合成、又能进行超临界流体色谱手性分离的CMO之一。

Novogen所需要的这个超苯并吡喃分子的合成步骤中有几步相当复杂，涉及多个化学转化，特别是其中一个脱保护和还原同时发生的步骤，在这之前已经难倒了Novogen的前期做筛选时雇用的一个欧洲CRO公司。

Regis基本依照Novogen提供的合成路线，但同时也对工艺进行了改变，比如，Regis的化学家们减少了一种试剂的用量，从而减少了不必要的副反应；优化反应时间和温度；另外，Regis还改进了一种易分解中间体的处理和分离方法。现在，Regis已经可以提供公斤级的产品，用于毒性测试和即将开始的临床试验。

http://cen.acs.org/articles/93/i10/Pharmaceutical-Outsourcing.html